Non solo come simbolo o metafora, ma come organo dalla funzione fisiologica centrale, è storia recente. Soltanto tra la fine del XVI e l'inizio del XVII secolo, infatti, fu identificato a Padova il suo ruolo propulsivo nella circolazione sanguigna. Soltanto da quel momento, grazie all'evoluzione delle conoscenze scientifiche, i significati anatomici si aggiunsero al reticolo di rimandi simbolici legati alla parola "cuore"
Si può iniziare da un punto di vista storico e scientifico osservando le tavole anatomiche racchiuse nei testi storici del belga Andrea Vesalio (XVI secolo) e dell'inglese William Harvey (XVII secolo) oppure le macchine e i dispositivi utilizzati dalla cardiochirurgia, ma si può anche privilegiare un approccio immaginifico, sovrapponendo ai testi medici le suggestioni degli artisti contemporanei oppure le creazioni dell'arte religiosa, come gli ex voto o piccoli oggetti a forma di cuore.
Inevitabilmente, si incorre nella sovrapposizione multipla dei differenti percorsi: forse l'approccio migliore per comprendere l'evoluzione del sapere su questo organo vitale. Un sapere che si distribuisce da sempre su un duplice registro, sacro e profano, simbolico e reale, poetico e scientifico, tanto da lasciar intravedere, accanto alla cardiologia,la tradizionale "scienza del cuore", la "cordiologia": una disciplina trasversale, umanistico-scientifica da far risalire etimologicamente a "cor-cordis" e dedita allo studio delle produzioni umane, sacre e profane, intellettuali e materiali, ispirate all'organo cardiaco.
Nella Bibbia la parola "cuore" ricorre per indicare la parte anatomica solo una decina di volte, mentre il significato metaforico di centro della vita e dell'esistere le viene attribuito in circa mille occasioni. Il cuore è "spirito", soffio generatore, principio di vita. È questa prospettiva spirituale che domina nella Roma cristiana, in cui la nuova religione svolge un effetto frenante nei confronti dell'evoluzione delle ricerche naturalistiche iniziate ad Alessandria nel III secolo a.C.
Fino alle soglie del Rinascimento domina incontrastato il dogma di Galeno (II secolo d.C.) secondo il quale nella parte sinistra del cuore veniva elaborato lo spirito vitale che arricchiva il sangue venoso di origine epatica e lo distribuiva in tutto il corpo attraverso il sistema arterioso, con movimento oscillatorio. È con Leonardo, in cui arte e scienza sono intimamente legate, che si registra un decisivo cambio di cultura: è il primo a raffigurare il cuore e a individuarne anatomia e movimenti, aprendo la strada al belga Andrea Vesalio (1514-1564) che, a Padova, "scese dalla cattedra e prese in mano il coltello", passando personalmente alla dissezione dei cadaveri. Con Vesalio nacque il concetto di anatomia umana sistematica e si giunse a una rappresentazione dell'organo cardiaco priva di ambiguità. Ulteriore, fondamentale tappa nella nascita della medicina moderna fu poi il lavoro di William Harvey che spiegò il moto del sangue.
È da questo momento che la raffigurazione anatomica del cuore-muscolo si insinua nell'immaginario collettivo, sovrapponendosi alla rappresentazione più metafisica e immateriale del cuore-sentimento e provocando una serie di slittamenti sul piano figurativo e artistico. Dal cuore-muscolo, pur se emendato dagli elementi più realistici, deriva l'immagine religiosa tardoseicentesca del sacro cuore di Gesù, ma anche quella profana del cuore dell'innamorato, spesso sanguinante e trafitto da frecce e spine.
Dal XVII secolo amore sacro e amore profano sono ormai inscindibili nella rappresentazione popolare che crea artigianalmente oggetti diversi, destinati a differenti ambiti di fruizione, ma tutti legati dalla metafora del "dono del cuore": così accanto gli ex voto, si trovano orologi, gioielli, contenitori, accendini e lampade cuoriformi.
